ДОКЛАД по процедурата за присъждане на научна степен „доктор на медицинските науки“ на д-р Златимир Господинов Коларов

Тема на дис. труд: „Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидзния артрит“.

СНС (без попълване) е провел заседание на 09.06.2000 г. в състав от 19 члена (4 извинително отсъстващи) за защита на дисертационния труд на тема „Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит“. Дисертант д-р мед. Златимир Господинов Коларов, главен асистент в Клиниката по ревматология на МУ-София.
Д-р Зл. Коларов е на 45 г. от гр. София, семеен. Завършил е медицина в София с отличен успех. Работил като ординатор във вътрешно отделение в болницата на гр. Бяла Слатина, асистент по вътрешни болести, Медицински факултет гр. Пазарджик, а после асистент в Катедрата по пропедевтика на вътрешните болести на ВМИ, Пловдив. От 1991 г. досега асистент и главен асистент към Клиниката по ревматология на МУ-София.
Има специалност по вътрешни болести и ревмакордиология, член на УС на Асоциацията „Остеопороза“, член на М.А. на лекарите писатели към ЮНЕСКО. Бил е секретар на Научното дружество по ревматология. Автор и съавтор на 4 монографии и над 100 научни труда, публикувани в наши и чужди списания, участвал в 21 наши чужди конгреси и конференции (подробности виж по-долу). През последните 10 години разработва въпроси от патогенезата на ревматоидния артрит у възрастни пациенти.
Дисертацията и рецензиите на трима рецензенти са разгледани на Катедрения съвет на Катедрата по вътрешни болести, Медицински факултет-София на 04.09.2000 г., за което има доклад от зав. Катедрата проф. д-р З. Кръстев. Трудът е получил единодушно одобрение. По-късно на заседание на СНС рецензентите проф. Д. Димов и М. Огнянов отбелязват, че направените от тях забележки на Катедрения свет са взети под внимание.
Рецензиите на тримата официални рецензенти професорите Д. Димов, П. Солаков и М. Огнянов са направени компетентно и в съответствие с изискванията на ПВАК. Заключенията съответстват на съдържанието на рецензиите, проявена е аналитичност и направените забележки са малко и повечето се отнасят до технически моменти. По същество са направени забележки по отношение на:
Неточност в обобщаващия първи извод на стр. 83 относно фенотипното и генетичното сходство и различие в носителството на 15-те HLA-DR и DQ антигени между здрави лица от българската популация и такива от монголоидната и негроидната раса. Такава неточност действително се установява при преглеждането на табл. 14 и 15. Тя обаче се изяснява в следващите 3 извода на същата стр. 83. Според нас тези изводи трябва да се направят (нещо, което не е направено от автора на дисертацията) условно и при уговорка, че броят на изследваните здрави българи е относително малък, което може да има отражение върху значимостите на установените разлики. В този смисъл е направена забележка от двама от рецензентите.
При някои други оригинални изследвания като тези на антигените на DR-B1* фамилия след надлежната математическа обработка на цифрите, авторът я проявил максимална предпазливост в заключенията си.
Направена е забележка, че в в проучването са включени други групи пациенти – реактивен артрит, псориатичен артрит и лупус – не съответства на заглавието на дисертацията. Трябва да отбележа обаче, че тези изследвания са послужили добре за оценка дифренциално-диагностичното значение на изследваните генетични и имунологични показатели са основание за един от оригиналните приноси.
Други забележки са от технически характер без особено значение.
Авторът си поставил голям брой задачи, но те са обединени от една цел – изясняване патогенезата на ревматоидния артрит (РА). Задачите се отнасят до установяване на генетичните HLA маркери, промените в хуморалния и клетъчния имунитет и някои ензимни фактори на възпалението (общо 90 показатели). Повечето от тях са изследвани освен в периферната кръв и в синовиалната течност (СТ) и са съпоставени помежду им и с тези на здрави контролни възрасти, с литературни данни и с болни от реактивен артрит, псориатичен артрит и лупус.
Клиничният състав от 841 болни, добре клинично характеризирани, и след разпределянето им по групи въз основа на определен показател, броят им е достатъчно голям за извеждане на съответни изводи и хипотези.
Считам за необходимо да отбележа, че всички изследвания са проведени във водещи лаборатории в София, като са асоциирани с централни европейски лаборатории. HLA маркерите и лимфоцитните популации са изследвани с моноклонални антитела, произведени от престижни лаборатории-производители в САЩ и Европа. Изследванията са финансирани в продължение на 3 години от Националния фонд за научни изследвания МОН.
Д-р мед. Зл. Коларов естествено не е участвал в работата на лабораториите, тъй като е клиницист, но постановката при планиране на изследванията и интерпретацията на резултатите са негово лично дело.
Най-съществени приноси:
От посочените от автора 11приноси с оригинален характер може да се подчертае значението на следните:
Антигенните специфичности HLA-DRB1*0401 и DRB1*0404 алели при болните с РА имат стойност на допълнителни диагностични, но не на прогностични маркери. За установяване значимостта на асоциациите са проведени (за първи път у нас) изследване на тези алели и у здрави лица от българската популация.
Антигенните специфичности на HLA-DR4 не са свързани с клиничните прояви и активността на ревматоидния артрит.
Освен HLA-DR4 антигенът (установен и в други чужди изследвания) и HLA-DQ2 е предиспониращ фактор за развитието на ревматоидния артрит.
HLA-DR4 е сигнификантно асоциира с ревматоидния артрит, но не е специфичен, тъй като е асоцииран и с реакитвия артрит и псориатичния артрит, според изследанията на дисертанта. В литературата няма такива данни по отношение на реактивния артрит, а по отношение на псориатичния артрит – само за случаите, които развиват полиартрит (K. Wuepper et al. – 1990; Mc Hugh et al. – 1987).
Установено е антигенно сходство по отношение сигнификантно високото антигенно носителство на HLA-DR4 между пациентите-българи с ревматоиден артрит и пациентите от европеидната раса (но не и от монголоидната и негроидната раса). Това сходство следва сходството в честотата на този антиген между европеидната раса и здравите лица от български произход.
От друга страна за разлика от изследванията и данните на европейски и американски автори дисертантът не е установил положителна асоциация на ревматоидния артрит с HLA-DR 1, 3 и 5, но не е установил и негативна такава. Тези данни могат да бъдат осмислени при допълнителни изследвания в бъдеще на по-голям брой серонегативни и серопозитивни болни с ревматоиден артрит.
С известна оригиналност се отличава и изследването на експресирането на 22 CD молекулите върху лимфоцитите в периферната кръв и синовиалната течност на болните от РА и специално установеното различие в процентното съотношение между CD4 и CD8-Т-лимфоцити в периферната кръв и синовиалната течност, а именно относително повишение на първите в периферната кръв и на вторите – в синовиална течност. Даденото от автора обяснение, че това е свързано със стимулиране на В-клетките в периферната кръв от CD4+ Т-лимфоцитите и ролята на CD8+ Т-лимфоцитите в синовиалната течност за деструкцията на ставните структури е недостатъчно обосновано. По-добре обосновано би било друго обяснение, а именно, че възможните и доказани Т-Т-лимфоцити интеракции могат да доведат до възникване на Тс-лимфоцити с СD4 маркировка (W. Pichlar et al. Immunology Today, 1994,17, 7 и Ил. Н. Бойкинов – Имунитет, автоимунитет и ревматични заболявания, 2000, стр. 185).
Оригинален принос има установената динамика в концентрациите на протеазоинхибиторите алфа-1АТ и алфа-2-МГ в кръвта и синовиалната течност на болните с ревматоиден артрит и остеортрит във връзка с активността, серопозитивността и рентгеновия стадий на патологичния процес и особено дадените обяснения и тълкувания в тази динамика.
Всички останали приноси под No, No 1.7, 1.8, 1.9, 1.10 и изводите, представени в точки 2 и 3 са потвърждение на чужди данни, но са резултат от проучванията на дисертанта на български пациенти и почти всички, проведени за първи път у нас.
На базата на собствените приноси и данните от съвременни чужди изследвания д-р Златимир Коларов изгражда стройна хипотеза за патотегезата на ревматоидния артрит. Тя разширява схемата за патогенезата на ревматоидния артрит на Hay (1998 г.), като включва всички известни досега данни, относно механизма на възникването и развитието на ревматоидния артрит.
Големите таблици в края на дисертационния труд, в които са съпоставени голям брой (16) основни клинични и рентгенови белези с лабораторните изследвания дават на клинициста ценен инструмент в диагностичния процес на базата на съществуващи или липсващи корелации.
Рецензентите нямат съвмести публикации с дисертанта, с което е спазено решението на ПВАК.
Научната дейност на д-р Зл. Коларов е отразена в 47 научни публикации – 7 на английски език, 2 на руски и 38 на български език. От тях 14 са обзорни статии и 24 представят резултати от собствени и съвместни изследвания, всички свързани с проучвания на патогенезата на хроничните артрити. В статиите той е първи автор в 21, втори в 2 и трети – в 1 статия.
Изнесени са научни съобщения на научни форуми у нас и в чужбина общо 18 (12 в България и 6 в чужбина). Той е първи автор в 13, втори в 4 и трети – в 1 съобщение.
Всички статии и съобщения на научни форуми имат пряко или косвено отношение към темата на дисертационния труд. В тях има незначителни повторения. Четирима български автори са цитирали д-р Коларов 31 пъти.
Научните статии са публикувани: 3 в Балански журнали, 2 в руски научни списания и 1 в сп. „Thrombosis and Hemostasis“. R; Импакт фактор – 1.44 според нас, а не 4.711, както посочва авторът.
Защитата на дисертационния труд е проведена на 09.06.2000 г. на заседание на „СНС по кардиология, белодробни болести, нефрология, физиотерапия и спортна медицина“ под председателството на проф. д-р Б. Божков и участието на 19 членове от 25 списъчен състав, кворум 18 члена, четирима отсъствали извинено – по болест и в чужбина. От 19 гласували 18 с положителен вот и една бяла бюлетина.
При проведените разисквания са зададени 10 въпроса, на които дисертантът е отговорил компетентно и точно. Направени са 7 изказвания, всички положителни. В тях е акцентуирано на напълно съвременните изследвания, повечето използвани за първи път у нас. Всички са се присъединили към положителните заключения на тримата рецензенти. Единствената критична забележка е представена от председателя проф. д-р Б. Божков, който намира, че предложената от дисертанта хипотеза за патогенезата на ревматоидния артирит е „много смело решение“ (предполагам има предвид преждевременно!) като се има предвид сложността на болестния процес, който чака решение на зависимостта му от много и различни фактори.
Не намирам нарушения в етапите на процедурата.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Дисертационният труд на д-р мед. Златимир Коларов е широкомащабно проучване с цел да се направи принос в изясняване на патогенезата на едно социално значимо заболяване – ревматоидния артрит.
Изследвани са голям брой актуални през последните години генетични, имунологични и ензимни маркери. Използвани са съвременни изследователски методи, съответстващи на тези, използвани в най-напредналите области на генетиката и имунологията страни.
Получени са данни, представляващи приноси не само от национален характер, които посочих по-горе. Онези резултати, които имат потвърдителен характер са получени на български пациенти с изследвания, повечето от които са проведени за първи път у нас при болни с ревматоиден артрит.
Таблично са представени съотношенията между генетичните и имунологичните показатели и клиничните и рентгенологични симптоми на ревмотоидния артрит. Тези корелации могат да помогнат на клинициста в процеса на диагностичния и диференциално-диагностичния процес.
При тези данни считам, че дисертационния труд на д-р Златимир Господинов Коларов заслужава да бъде положително оценен като труд за присъждане на научна степен „доктор на медицинските науки“, каквато оценка впрочем е дадена единодушно от СНС.

25.09.2000
София

Докладчик:
Проф. д-р Илия Николов Бойкинов, д.м.н.