Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит - от д-р Михаил Л. Огнянов, ст.н.с. I ст., д.м.н.

РЕЦЕНЗИЯ
на дисертационен труд за присъждане на научна степен „доктор на науките на д-р Златимир Коларов на тема: „Клинико-генетични и имунологични проучвания при ревматоидния артрит“.

Рецензент: д-р Михаил Л. Огнянов, ст.н.с. I ст., д.м.н.

Ревматоидният артрит е обект на особено внимание от страна на съвременната медицина поради здравно-социални и научни причини. Той е между болестите, които предизвикват тежки страдания и влошават качеството на живот на повече от един процент от жителите на развитите страни, включително и в България, което задължава лекарите да се заемат с неговото лечение, независимо от достигнатия стадий на познанието. Развитието на медико-биологичните ни познания повиши самочувствието на лекарите, че са прескочили вече стадия на емпиричните терапевтични налучквания.
Специално от гледна точка на клиничната имунология, изучаването на РА представлява особено предизвикателство. От една страна в тази област се концентрират почти всички имунопатогенни механизми, поради което, независимо от здравното му значение, той е привлекателен модел за проучване на тези механизми. От друга страна навлизането в лабиринта на патогенетичните процеси при тази област, неочаквано изправи имунолозите пред смущаващи парадокси.
В края на разгледания труд д-р Коларов представя една стройна патогенетична структура на последователността на имунологичните процеси при РА. В нея, в съответствие със съвременната имунологична логика, се подреждат етапите:
• неизвестен етиологичен фактор (напр. EBV и др.), който отключва процесите
• антиген-представяща фаза, изпълнявана от клетки, експресиращи продукти на клас II МНС
• медиаторна фаза – изпълнена от цитокини, от макрофаги, Т-лимфоцити и други клетки
• лимфоидна фаза: активиране на В-лимфоцитите от Тн2 със секреция на антитела и автоантитела
• агресивна фаза, изпълнявана от полиморфоядрени клетки и други фагоцити
• деструктивна фаза – действие на протеази върху екстрацелуларния матрикс
Тази схема се потвърждава принципно от повечето съвременни изследвания, включително и авторските. Опитът обаче, отделните елементи на тази структура да се използват за диагностиката и лечението на РА среща трудности, нарушаващи първоначално стройната структура. Затова задълбочените съвременни изследвания едновременно пораждат надежди и разочарования. Лекарят тук е изправен пред една объркваща мрежа от сплетени взаимоотношения, в която не можа да хване водещата нишка. В търсене на такава нишка е посветен разглежданият труд.
Невъзможно е, пред който и да е автор да се иска да разплете цялата тази мрежа. В продължение на цяло десетилетие д-р Коларов изследва няколко групи елементи от тази мрежа след задълбочено проучване на световната литература, отразено в неговата монография „Съвременни аспекти на ревматоидния артрит“. В предлагания сега дисертационен труд в основни линии се следи схемата на тази книга, изпълнена със собствени изследвания.
Значително място заема изучаването на зависимостта на РА от HLA-DR, DP, DQ и съдържащите се в тях различни антигенни специфичности. За разлика от други закономерности, установени от т.н. позитивни науки, тук общите закономерности се реализират в различна степен в различните популации, поради което всяка страна трябва да направи собствена оценка за своята популация. В общи линии – с някои малки изключения – съобщените в труда данни са близки до усреднените стойности на европеидите. Намерените различия са различия на част от усредненото цяло. На Балканите тези формулировки трябва да се правят внимателно, като се има предвид опитът на гръцки генетици да заместят френологията на хитлеристките расисти със съвременна молекулна биология. Те подведоха и някои македонисти и беше причина за недоразумения, надути от мадиите преди 4-5 години.
Най-популярна е зависимостта между РА и DR4. Освен известни количествени уточнения е важно становището на автора, че този маркер предопределя в значителна степен появата на РА, но не и неговата активност и агресивност. Това е в съгласие и с други български автори и в несъгласие с някои чужди. Значението, което се отделя на този маркер при РА може да се сравни с това, което навремето се отдаваше на серопозитивните и серонегативни по отношение на РФ случаи. Поради това авторът се стреми да диференцира случаите с DR4-(+) и DR4-(-) по клинични прояви, отразен и в табл. 17-21. От тук се извежда препоръката при DR4-(-) да се изследват DR1, DR3, DR5 и DR8, като патогенни, а DR2, DR7 – като протективни.
Нови са изследванията на специфичните детерминанти DRB1* (0402, 0404) при DR4+ РА, при което се отбелязва по-високата честота на тези детерминанти у българската популация, в сравнение с усреднената европейска. За отбелязване е и методичният подход за изследването им – чрез поточна цитометрия. Подобен характер имат и изследванията на DP в раздел 1.11.
Следвайки своята схема, авторът изследва Т-лимфоцитите в периферната кръв и синовиалната течност, характеризирайки ги чрез т.н. „линейни“ и „активационни“ маркери. Тук е интересно да се отбележи, че при болни с РА, както в ПК, така и в СТ – процентът на TCRγ/δ-лимфоцити е по-висок, в сравнение със здрави. Също така се отбелязва и увеличение налимфоцити с активационни маркери (CD69) при хронифициране в ПК, така и в СТ. Нестандартно обяснение изисква изводът, че възпалителната реакция при РА е свързана с намаление на В-лимфоцитите в ПК и СТ, докато между серопозитивност (за РФ) и sIg има сигнификантна корелация.
Както всички автори, така и д-р Коларов намира повишено образуване на ЦИК при РА, което е свързано с активността на процеса. Същевременно С3 и С4 също се увеличават, въпреки, че те би трябвало да се включат в ЦИК и да се катаболизират от фагоцитиращите клетки.
От медиаторните фактори са изследвани системите на IL-1, IL-6 TNF, IF-γ – като се има предвид отронени рецептори и други антагонисти. Тук е интересна находката, че между серумната концентрация на IL-6 и на IL-6-разтворим рецептор има отношения, при което разтворимите рецептори не са антагонисти, а агонисти на IL-6. Този раздел е посветен на проблем, породил големи надежди за принцип нов терапевтичен подход, но сложните преплетени взаимоотношение, добре изтъкнати от автора, между цитокиновите системи не позволяват окончателно становище.
Друг парадокс, съобщен от автора е, че докато свободният алфа-2-макроглобулин действа антивъзпалително, свързването му с прицелните протеинази – води до хронифициране на възпалителния процес. Ако се намери обяснение – това би коригирало утвърдени представи.
Очевидно авторът не е имал собствени данни за последния етап на по-горе цитираната схема. Литературно то ги е представил в своята монография (стр. 107, табл. 12) – протеинази и прицелни съединително-тъканни макромолекули. По същата причина не е засегнат въпросът за фиброобразуването, ролята на предполагаемите Тн3, на IL-10 и бета-трансформиращия фактор.
Представеният дисертационен труд е в завършен и по своето изпълнение е близък до оптималното не само по наши локални, но и по общоевропейски критерии.
С компетентния литературен обзор, с богатството на данните и доброто изложение, той представлява успешно обобщение на десетгодишен целенасочен труд на автора и е продължение на постигнатото от неговите учители.
Може да се направят някои формални бележки, като например неяснотата на някои таблици, отбелязване на мерни единици, дали се отнася за ПК или СТ.
Считам, че трудът заслужава висока оценка и може да бъде представен за официална защита.

М. Огнянов